Indkøbsindkøbskurv
Fullerenderivater hæmmer kraftigt HIV-1-replikation ved at påvirke virusmodningen uden at ændre proteaseaktiviteten
Zachary S. Martinez, Edison Castro, Chang-Soo Seong, Maira R. Cerón, Luis Echegoyen, Manuel Llanoa
Department of Biological Sciences and Department of Chemistry, University of Texas at El Paso, El Paso, Texas, USA
Antimicrobial Agents Chemotherapy. 2016 Oct; 60(10): 5731-5741
Summary:
Tre forbindelser, der tidligere er rapporteret at hæmme HIV-1 replikation og/eller in vitro revers transkriptase aktivitet, blev undersøgt, men kun fulleren 1 og 2 derivater viste stærk antiviral aktivitet på HIV-1 replikation i humane CD4T celler.
Disse forbindelser hæmmede dog ikke infektion med enkelt-infektion af vesikulær stomatitis virus glycoprotein G (VSV-G)-pseudotypede vira, hvilket indikerer, at de ikke har nogen effekt på de tidlige stadier af virussens livscyklus.
I modsætning hertil viste en analyse af VSV-G-pseudotypet HIV-1 med en en-turns infektion, produceret i nærvær af forbindelse 1 eller 2, et fuldstændigt fravær af human CD4 T-celleinfektivitet, hvilket tyder på, at de senere stadier af HIV-1 livscyklus blev påvirket.
Quantificering af virion-associeret viralt RNA og p24 indikerede, at RNA-pakning og viral produktion ikke var bemærkelsesværdig i disse vira. Behandling med Gag og Gag-Pol blev imidlertid påvirket, som det fremgår af immunoblot-analyse med et anti-p24-antistof og måling af virion-associeret revers transkriptaseaktivitet, hvilket bekræfter effekten af fullerenderivater på HIV-1 livscyklus virionmodning.
Overraskende nok hæmmede fulleren 1 og 2 ikke HIV-1 protease i et in vitro-assay ved doser, der kraftigt blokerede viral infektivitet, hvilket tyder på en protease-uafhængig virkningsmekanisme.
Det understreger den potentielle terapeutiske relevans af fullerenderivater, at disse forbindelser blokerer HIV-1-infektion, der er resistent over for protease- og modningshæmmere.
Konklusion:
Vores resultater fremhæver den potentielle terapeutiske relevans af C60 fulleren-derivater til at blokere klinisk relevante resistente vira.
HIV-1, der er resistent over for flere klinisk anvendte proteasehæmmere eller over for modningshæmmerne DSB og PF-46396, blev også blokeret kraftigt af forbindelse 1.
Vi har også vist, at tilsætningsstoffer på C60-fullerener og deres regionalkemi har udtalt indflydelse på deres anti-HIV-1-aktivitet, ud over simple vandopløselighedseffekter. Forskellen i anti-HIV-1-aktivitet mellem forbindelserne 1, 2, 3 og 4 afhænger helt af den kemiske karakter af deres sidekæder.
Tidligere er det blevet rapporteret, at forskellige regioisomerer af 2 udviser lignende HIV-1-hæmmende aktivitet, og det er blevet konkluderet, at trans-3-forbindelsen 1 er mere potent end den tilsvarende cis-3-isomer.
Det faktum, at regiochemistry påvirker anti-HIV-1-aktiviteten af disse fullerenderivater, er vigtigt og undersøges i vores laboratorier.
Som konklusion indikerer vores data, at fullerenderivater påvirker modningen af vildtype HIV-1-virusvirioner og protease- og modningshæmmere ved at forhindre viral polyproteinbehandling via en proteaseuafhængig mekanisme, et resultat af paradigmeskift.
Studieanalyse
Det banebrydende arbejde af Martinez, Castro, Seong, Cerón, Echegoyen og Llanoa har lagt et solidt fundament for vores forståelse af HIV-1 replikationshæmning ved hjælp af fullerenderivater. Undersøgelsen afslører, at af de tre forbindelser, der oprindeligt blev undersøgt, viste fullerenderivaterne 1 og 2 bemærkelsesværdig antiviral aktivitet mod HIV-1-replikation i humane CD4T-celler. Mærkeligt nok påvirkede disse derivater ikke de tidlige stadier af virussens livscyklus, hvilket indikerer deres specifikke virkning på de senere stadier.
Flere analyser viste, at mens RNA-indkapsling og virusproduktion forløb normalt i disse vira, havde fullerenderivaterne en alvorlig indvirkning på behandlingen af Gag og Gag-Pol, afgørende elementer i modningen af virioner i HIV-1's livscyklus. Endnu mere overraskende afslørede undersøgelsen en protease-uafhængig virkningsmekanisme for disse fullerener, da de ikke hæmmede HIV-1 proteaseaktivitet, selv ved høje doser.
Betydningen af regiochemistry og tilføjelser af C60 fulleren i dets anti-HIV-1 aktivitet fremhæver yderligere kompleksiteten af derivaterne og behovet for yderligere forskning. Indsigten fra denne undersøgelse bringer os tættere på at udvikle en ny klasse af terapeutiske midler, der er i stand til at forstyrre HIV-1-replikation på en ny og unik måde, hvilket udvider vores terapeutiske muligheder for denne stædige og vedvarende trussel mod den globale sundhed.
KLAUSUL
C60-France.coms produkter er ikke beregnet til at diagnosticere, behandle eller helbrede noget sundhedsproblem eller til at fremsætte eller antyde nogen sundhedsanprisninger. De må kun bruges på mænd eller kvinder som led i videnskabelig forskning. Lev et længere og sundere liv med C60-France.com.