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Os derivados Fullerene inibem fortemente a replicação do VIH-1, afectando a maturação do vírus sem alterar a actividade da protease
Zachary S. Martinez, Edison Castro, Chang-Soo Seong, Maira R. Cerón, Luis Echegoyen, Manuel Llanoa
Departamento de Ciências Biológicas e Departamento de Química, Universidade do Texas em El Paso, El Paso, Texas, EUA
Quimioterapia com agentes antimicrobianos. 2016 Out; 60(10): 5731-5741
Resumo:
Foram estudados três compostos anteriormente notificados para inibir a replicação do HIV-1 e/ou a actividade de transcriptase inversa in vitro, mas apenas os derivados fullerene 1 e 2 mostraram uma forte actividade antiviral na replicação do HIV-1 em células CD4T humanas.
No entanto, estes compostos não inibiram a infecção com o vírus da estomatite vesicular G (VSV-G) de infecção única, indicando nenhum efeito sobre as fases iniciais do ciclo de vida do vírus.
Em contraste, a análise do VSV-G-pseudotipo HIV-1 com uma infecção de uma volta, produzida na presença do composto 1 ou 2, mostrou uma ausência completa de infecciosidade das células T CD4 humanas, sugerindo que as fases posteriores do ciclo de vida do HIV-1 foram afectadas.
A quantificação do RNA viral associado ao virião e da p24 indicou que as embalagens de RNA e a produção viral não eram notáveis nestes vírus. Contudo, o tratamento com Gag e Gag-Pol foi afectado, como evidenciado pela análise immunoblot com um anticorpo anti-p24 e medição da actividade da transcriptase inversa associada ao virião, ratificando assim o efeito dos derivados de fullerene na maturação do virião do ciclo de vida do VIH-1.
Surpreendentemente, os fullerenes 1 e 2 não inibiram a protease do HIV-1 num ensaio in vitro em doses que bloquearam potentemente a infecciosidade viral, sugerindo um mecanismo de acção independente da protease.
Sublinhando a potencial relevância terapêutica dos derivados de fullerene, estes compostos bloqueiam a infecção pelo HIV-1 resistente aos inibidores da protease e da maturação.
Conclusão:
Os nossos resultados destacam a potencial relevância terapêutica dos derivados C60 fullerene para bloquear vírus resistentes clinicamente relevantes.
O HIV-1 resistente a múltiplos inibidores de protease utilizados clinicamente ou aos inibidores de maturação DSB e PF-46396 também foi potentemente bloqueado pelo composto 1.
Também demonstrámos que os aditivos nos C60 fullerenes e a sua regiochemistry têm efeitos pronunciados na sua actividade anti-HIV-1, para além dos simples efeitos de solubilidade da água. A diferença na actividade anti-HIV-1 entre os compostos 1, 2, 3 e 4 depende inteiramente da natureza química das suas cadeias laterais.
Anteriormente, foram relatados diferentes regioisómeros de 2 que exibiam actividade inibitória semelhante ao HIV-1, e concluiu-se que o composto trans-3 1 é mais potente do que o isómero cis-3 correspondente.
O facto de a regioquímica influenciar a actividade anti-HIV-1 destes derivados de fullerene é importante e está sob investigação nos nossos laboratórios.
Concluindo, os nossos dados indicam que os derivados de plenoserenos afectam a maturação dos viriões selvagens do tipo HIV-1 e dos inibidores de protease e maturação, impedindo o processamento das poliproteínas virais através de um mecanismo independente da protease, um resultado de mudança de paradigma.
Análise do estudo
O trabalho inovador de Martinez, Castro, Seong, Cerón, Echegoyen e Llanoa estabeleceu uma base sólida na nossa compreensão da inibição da replicação do VIH-1 utilizando derivados de fulereno. O estudo revela que, dos três compostos inicialmente investigados, os derivados de fulereno 1 e 2 apresentaram uma actividade antiviral notável contra a replicação do VIH-1 em células CD4T humanas. Curiosamente, estes derivados não afectaram as fases iniciais do ciclo de vida do vírus, indicando assim a sua acção específica nas fases posteriores.
Análises posteriores demonstraram que, embora o empacotamento do ARN e a produção viral prosseguissem normalmente nestes vírus, os derivados de fulereno afectaram gravemente o processamento de Gag e Gag-Pol - elementos cruciais da maturação do virião no ciclo de vida do VIH-1. Mais surpreendentemente, o estudo revelou um mecanismo de acção independente da protease para estes fulerenos, uma vez que não inibiram a actividade da protease do VIH-1, mesmo em doses elevadas.
A importância da regioquímica e dos adendos do fulereno C60 na sua actividade anti-HIV-1 sublinha ainda mais a complexidade dos derivados e a necessidade de investigação adicional. Os conhecimentos adquiridos com este estudo colocam-nos um passo mais perto do desenvolvimento de uma nova classe de terapêuticas capazes de interromper a replicação do VIH-1 de uma forma nova e única, alargando assim as nossas opções de tratamento para esta teimosa e persistente ameaça global à saúde.
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