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Fullerenderivate hemmen die HIV-1-Replikation stark, indem sie die Virusreife beeinflussen, ohne die Proteaseaktivität zu beeinträchtigen
Zachary S. Martinez, Edison Castro, Chang-Soo Seong, Maira R. Cerón, Luis Echegoyen, Manuel Llanoa
Department of Biological Sciences und Department of Chemistry, Universität von Texas in El Paso, El Paso, Texas, USA
Antimicrobial Agents Chemotherapy. 2016 Oct; 60(10): 5731–5741
Auszug aus der Studie:
Drei Verbindungen, von denen zuvor berichtet wurde, dass sie die Replikation von HIV-1 und / oder die In-vitro-Aktivität der reversen Transkriptase hemmen, wurden untersucht, aber nur die Fullerenderivate 1 und 2 zeigten eine starke antivirale Aktivität bei der Replikation von HIV-1 in menschlichen CD4T-Zellen.
Diese Verbindungen hemmten jedoch nicht die Infektion durch pseudotypisierte Viren mit dem vesikulären Stomatitis-Virus-Glykoprotein-G-Virus (VSV-G-Virus) in einer einzigen Infektionsrunde, was auf keine Auswirkung auf die frühen Stufen des viralen Lebenszyklus hinweist.
Im Gegensatz dazu zeigte die Analyse der Einzelrundeninfektion mit VSV-G-pseudotypisiertem HIV-1, das in Gegenwart von Verbindung 1 oder 2 hergestellt wurde, einen vollständigen Mangel an Infektiosität in menschlichen CD4-T-Zellen, was darauf hindeutet, dass die späten Stadien des HIV-1-Lebenszyklus waren betroffen.
Die Quantifizierung von virion-assoziierter viraler RNA und p24 zeigt, dass die RNA-Verpackung und die virale Produktion bei diesen Viren unauffällig waren. Die Gag- und Gag-Pol-Prozessierung wurde jedoch beeinträchtigt, wie durch Immunblot-Analyse mit einem Anti-p24-Antikörper und die Messung der Virion-assoziierten reversen Transkriptaseaktivität nachgewiesen wurde, wodurch die Wirkung der Fullerenderivate auf die Virion-Reifung des HIV-1-Lebenszyklus bestätigt wurde.
Überraschenderweise inhibierten die Fullerene 1 und 2 die HIV-1-Protease in einem In-vitro-Assay nicht in den Dosen, die die virale Infektiosität wirksam blockierten, was auf einen Protease-unabhängigen Wirkungsmechanismus schließen lässt.
Diese Verbindungen heben die potenzielle therapeutische Relevanz von Fullerenderivaten hervor und blockieren die Infektion mit HIV-1, das gegen Protease- und Reifungshemmer resistent ist.
Fazit:
Unsere Ergebnisse unterstreichen die mögliche therapeutische Relevanz von C60-Fullerenderivaten zur Blockierung klinisch relevanter resistenter Viren.
HIV-1, das gegen mehrere klinisch verwendete Proteaseinhibitoren oder gegen die Reifungsinhibitoren DSB und PF-46396 resistent war, wurde ebenfalls durch Verbindung 1 wirksam blockiert.
Wir haben auch gezeigt, dass die Additive an die C60-Fullerene und ihre Regiochemie über einfache Wasserlöslichkeitseffekte hinaus einen deutlichen Einfluss auf ihre Anti-HIV-1-Aktivität haben. Der Unterschied in der Anti-HIV-1-Aktivität zwischen den Verbindungen 1, 2, 3 und 4 hängt vollständig von der chemischen Natur ihrer Seitenketten ab.
Zuvor wurde berichtet, dass verschiedene Regioisomere von 2 eine ähnliche HIV-1-Hemmaktivität aufweisen, und es wurde der Schluss gezogen, dass die trans-3-Verbindung 1 wirksamer ist als das entsprechende cis-3-Isomer.
Die Tatsache, dass die Regiochemie die Anti-HIV-1-Aktivität dieser Fullerenderivate beeinflusst, ist wichtig und wird in unseren Laboratorien untersucht.
Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass Fullerenderivate die Virionsreifung von Wildtyp-HIV-1- und Protease- und Reifungsinhibitor-resistenten Viren beeinflussen, indem sie die virale Polyproteinverarbeitung durch einen Protease-unabhängigen Mechanismus beeinträchtigen, ein paradigmenwechselnder Befund.
Analyse der Studie
Die bahnbrechende Arbeit von Martinez, Castro, Seong, Cerón, Echegoyen und Llanoa hat eine solide Grundlage für unser Verständnis der Hemmung der HIV-1-Replikation durch Fulleren-Derivate geschaffen. Die Studie zeigt, dass von den drei ursprünglich untersuchten Verbindungen die Fulleren-Derivate 1 und 2 eine bemerkenswerte antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Replikation in menschlichen CD4T-Zellen zeigten. Interessanterweise wirkten sich diese Derivate nicht auf die frühen Stadien des Lebenszyklus des Virus aus, was auf ihre spezifische Wirkung auf die späteren Stadien hindeutet.
Weitere Analysen zeigten, dass die RNA-Verpackung und die Virusproduktion bei diesen Viren zwar normal abliefen, die Fullerenderivate jedoch die Verarbeitung von Gag und Gag-Pol - entscheidende Elemente der Virionenreifung im HIV-1-Lebenszyklus - stark beeinträchtigten. Noch überraschender war, dass die Studie einen proteaseunabhängigen Wirkmechanismus für diese Fullerene aufdeckte, da sie die HIV-1-Proteaseaktivität selbst bei hohen Dosen nicht hemmten.
Die Bedeutung der Regiochemie und der Summanden des C60-Fullerens für seine Anti-HIV-1-Aktivität unterstreicht die Komplexität der Derivate und den Bedarf an weiterer Forschung. Die Erkenntnisse aus dieser Studie bringen uns einen Schritt näher an die Entwicklung einer neuen Klasse von Therapeutika, die die HIV-1-Replikation auf eine neue und einzigartige Weise unterbrechen können und damit unsere Behandlungsmöglichkeiten für diese hartnäckige und anhaltende globale Gesundheitsbedrohung erweitern.
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