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I derivati del fullerene inibiscono fortemente la replicazione dell'HIV-1 colpendo la maturazione del virus senza alterare l'attività della proteasi
Zachary S. Martinez, Edison Castro, Chang-Soo Seong, Maira R. Cerón, Luis Echegoyen, Manuel Llanoa
Dipartimento di Scienze Biologiche e Dipartimento di Chimica, Università del Texas a El Paso, El Paso, Texas, USA
Antimicrobial Agents Chemotherapy. 2016 Oct; 60(10): 5731-5741
Riassunto:
Sono stati studiati tre composti precedentemente riportati per inibire la replicazione dell'HIV-1 e/o l'attività della trascrittasi inversa in vitro, ma solo i derivati fullerenici 1 e 2 hanno mostrato una forte attività antivirale sulla replicazione dell'HIV-1 nelle cellule umane CD4T.
Tuttavia, questi composti non hanno inibito l'infezione con i virus pseudotipati del virus della stomatite vescicolare G (VSV-G) a infezione singola, indicando nessun effetto sulle prime fasi del ciclo vitale del virus.
Al contrario, l'analisi del VSV-G-pseudotipato HIV-1 con un'infezione a un giro, prodotto in presenza del composto 1 o 2, ha mostrato una completa assenza di infettività delle cellule T CD4 umane, suggerendo che le fasi successive del ciclo di vita dell'HIV-1 erano interessate.
La quantificazione dell'RNA virale associato al virione e del p24 ha indicato che l'imballaggio dell'RNA e la produzione virale erano irrilevanti in questi virus. Tuttavia, il trattamento con Gag e Gag-Pol è stato influenzato, come evidenziato dall'analisi immunoblot con un anticorpo anti-p24 e dalla misurazione dell'attività della trascrittasi inversa associata al virione, ratificando così l'effetto dei derivati del fullerene sulla maturazione dei virioni del ciclo vitale dell'HIV-1.
Sorprendentemente, i fullereni 1 e 2 non hanno inibito la proteasi HIV-1 in un test in vitro a dosi che hanno bloccato potentemente l'infettività virale, suggerendo un meccanismo di azione indipendente dalla proteasi.
Evidenziando la potenziale rilevanza terapeutica dei derivati del fullerene, questi composti bloccano l'infezione da HIV-1 resistente agli inibitori della proteasi e della maturazione.
Conclusione:
I nostri risultati evidenziano la potenziale rilevanza terapeutica dei derivati del fullerene C60 per bloccare i virus resistenti clinicamente rilevanti.
HIV-1 resistente a più inibitori della proteasi usati clinicamente o agli inibitori di maturazione DSB e PF-46396 è stato anche potentemente bloccato dal composto 1.
Abbiamo anche dimostrato che gli additivi sui fullereni C60 e la loro regiochimica hanno effetti pronunciati sulla loro attività anti-HIV-1, al di là dei semplici effetti di solubilità in acqua. La differenza di attività anti-HIV-1 tra i composti 1, 2, 3 e 4 dipende interamente dalla natura chimica delle loro catene laterali.
In precedenza, diversi regioisomeri di 2 sono stati segnalati per mostrare un'attività inibitoria HIV-1 simile, ed è stato concluso che il composto trans-3 1 è più potente del corrispondente isomero cis-3.
Il fatto che la regiochimica influenzi l'attività anti-HIV-1 di questi derivati del fullerene è importante ed è oggetto di studio nei nostri laboratori.
In conclusione, i nostri dati indicano che i derivati del fullerene influenzano la maturazione dei virioni HIV-1 wild-type e gli inibitori della proteasi e della maturazione impedendo l'elaborazione della poliproteina virale attraverso un meccanismo indipendente dalla proteasi, un risultato da cambio di paradigma.
Analisi dello studio
L'innovativo lavoro di Martinez, Castro, Seong, Cerón, Echegoyen e Llanoa ha gettato solide basi nella comprensione dell'inibizione della replicazione dell'HIV-1 mediante l'uso di derivati del fullerene. Lo studio rivela che dei tre composti inizialmente studiati, i derivati del fullerene 1 e 2 hanno mostrato una notevole attività antivirale contro la replicazione dell'HIV-1 nelle cellule CD4T umane. È interessante notare che questi derivati non hanno influenzato le prime fasi del ciclo di vita del virus, indicando così la loro azione specifica sulle fasi successive.
Ulteriori analisi hanno dimostrato che, mentre l'impacchettamento dell'RNA e la produzione virale procedevano normalmente in questi virus, i derivati del fullerene impattavano gravemente sull'elaborazione di Gag e Gag-Pol, elementi cruciali della maturazione del virione nel ciclo di vita dell'HIV-1. Ancora più sorprendentemente, lo studio ha svelato un meccanismo d'azione indipendente dalla proteasi per questi fullereni, in quanto non hanno inibito l'attività della proteasi dell'HIV-1 nemmeno a dosi elevate.
L'importanza della regiochimica e degli addendi del fullerene C60 nella sua attività anti-HIV-1 sottolinea ulteriormente la complessità dei derivati e la necessità di ulteriori ricerche. Le conoscenze acquisite con questo studio ci avvicinano allo sviluppo di una nuova classe terapeutica in grado di interrompere la replicazione dell'HIV-1 in modo nuovo e unico, ampliando così le nostre opzioni terapeutiche per questa ostinata e persistente minaccia alla salute globale.
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