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Les dérivés du fullerène inhibent fortement la réplication du VIH-1 en affectant la maturation du virus sans altérer l'activité de la protéase
Zachary S. Martinez, Edison Castro, Chang-Soo Seong, Maira R. Cerón, Luis Echegoyen, Manuel Llanoa
Département des sciences biologiques et département de chimie, Université du Texas à El Paso, El Paso, Texas, États-Unis
Antimicrobial Agents Chemotherapy. 2016 Oct; 60(10): 5731–5741
Résumé:
Trois composés précédemment rapportés pour inhiber la réplication du VIH-1 et / ou l'activité in vitro de la transcriptase inverse ont été étudiés, mais seuls les dérivés de fullerène 1 et 2 ont montré une forte activité antivirale sur la réplication du VIH-1 dans des cellules CD4T humaines.
Cependant, ces composés n’ont pas inhibé l’infection par des virus pseudotypés à la glycoprotéine G (VSV-G) du virus de la stomatite vésiculaire à infection unique, ce qui n’indique aucun effet sur les premières étapes du cycle de vie du virus.
En revanche, l’analyse de VIH-1 pseudotypé par VSV-G avec une infection à un tour, produite en présence du composé 1 ou 2, a montré une absence totale d’infectivité des cellules T CD4 humaines, ce qui suggère que les stades avancés du cycle de vie du VIH-1 ont été touchés.
La quantification de l'ARN viral associé au virion et de la p24 indique que l'empaquetage de l'ARN et la production virale n'étaient pas remarquables chez ces virus. Cependant, le traitement par Gag et Gag-Pol a été affecté, comme en témoigne l'analyse par immunoblot avec un anticorps anti-p24 et la mesure de l'activité de la transcriptase inverse associée à un virion, ratifiant ainsi l'effet des dérivés du fullerène sur la maturation du virion du cycle de vie du VIH-1.
De manière surprenante, les fullerènes 1 et 2 n’ont pas inhibé la protéase du VIH-1 dans un essai in vitro aux doses qui bloquaient puissamment l’infectivité virale, suggérant un mécanisme d’action indépendant de la protéase.
Soulignant la pertinence thérapeutique potentielle des dérivés de fullerène, ces composés bloquent l'infection par le VIH-1 résistant à la protéase et aux inhibiteurs de maturation.
Conclusion:
Nos résultats mettent en évidence la pertinence thérapeutique potentielle des dérivés de fullerène C60 pour bloquer les virus résistants cliniquement pertinents.
Le VIH-1 résistant à de multiples inhibiteurs de protéase utilisés en clinique ou aux inhibiteurs de maturation DSB et PF-46396 était également puissamment bloqué par le composé 1.
Nous avons également démontré que les additifs sur les fullerènes C60 et leur régiochimie ont des effets prononcés sur leur activité anti-VIH-1, au-delà des simples effets de solubilité dans l'eau. La différence d'activité anti-VIH-1 entre les composés 1, 2, 3 et 4 dépend entièrement de la nature chimique de leurs chaînes latérales.
Auparavant, il a été rapporté que différents régioisomères de 2 présentent une activité inhibitrice du VIH-1 similaire, et il a été conclu que le composé 1 trans-3 est plus puissant que l'isomère cis-3 correspondant.
Le fait que la régiochimie influence l’activité anti-VIH-1 de ces dérivés du fullerène est important et fait l’objet d’une enquête dans nos laboratoires.
En conclusion, nos données indiquent que les dérivés de fullerène affectent la maturation des virions des virus de type sauvage VIH-1 et des inhibiteurs de la protéase et de la maturation en empêchant le traitement de la polyprotéine virale par le biais d’un mécanisme indépendant de la protéase, résultat de changement de paradigme.
Analyse de l'étude
Les travaux novateurs de Martinez, Castro, Seong, Cerón, Echegoyen et Llanoa ont jeté des bases solides pour notre compréhension de l'inhibition de la réplication du VIH-1 à l'aide de dérivés du fullerène. L'étude révèle que sur les trois composés étudiés initialement, les dérivés de fullerène 1 et 2 ont montré une activité antivirale remarquable contre la réplication du VIH-1 dans les cellules CD4T humaines. Curieusement, ces dérivés n'ont pas affecté les premiers stades du cycle de vie du virus, ce qui indique leur action spécifique sur les stades ultérieurs.
Des analyses plus poussées ont montré que si l'encapsulation de l'ARN et la production virale se déroulaient normalement dans ces virus, les dérivés du fullerène avaient un impact sévère sur le traitement du Gag et du Gag-Pol, éléments cruciaux de la maturation des virions dans le cycle de vie du VIH-1. Plus surprenant encore, l'étude a révélé un mécanisme d'action indépendant de la protéase pour ces fullerènes, puisqu'ils n'ont pas inhibé l'activité de la protéase du VIH-1, même à des doses élevées.
L'importance de la régiochimie et des ajouts du fullerène C60 dans son activité anti-VIH-1 souligne encore la complexité des dérivés et la nécessité de poursuivre les recherches. Les connaissances acquises grâce à cette étude nous rapprochent du développement d'une nouvelle classe de produits thérapeutiques capables de perturber la réplication du VIH-1 d'une manière nouvelle et unique, élargissant ainsi nos options thérapeutiques pour cette menace obstinée et persistante pour la santé mondiale.
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