Varukorg
Fullerenderivat hämmar kraftigt HIV-1-replikation genom att påverka virusmognaden utan att förändra proteasaktiviteten
Zachary S. Martinez, Edison Castro, Chang-Soo Seong, Maira R. Cerón, Luis Echegoyen, Manuel Llanoa
Department of Biological Sciences and Department of Chemistry, University of Texas at El Paso, El Paso, Texas, USA
Antimicrobial Agents Chemotherapy. 2016 Oct; 60(10): 5731-5741
Sammanfattning:
Tre föreningar som tidigare rapporterats hämma HIV-1 replikation och/eller in vitro revers transkriptas aktivitet studerades, men endast fulleren 1 och 2 derivat visade stark antiviral aktivitet på HIV-1 replikation i humana CD4T celler.
Dessa föreningar hämmade emellertid inte infektion med enstaka infektion av vesikulärt stomatitvirus glykoprotein G (VSV-G) -pseudotypade virus, vilket indikerar ingen effekt på de tidiga stadierna av virusets livscykel.
Däremot visade analys av VSV-G-pseudotypat HIV-1 med en en-turnsinfektion, producerat i närvaro av förening 1 eller 2, en fullständig avsaknad av infektivitet hos humana CD4 T-celler, vilket tyder på att de senare stadierna i HIV-1:s livscykel påverkades.
Quantifiering av virion-associerat viralt RNA och p24 visade att RNA-paketering och virusproduktion inte var anmärkningsvärda i dessa virus. Behandling med Gag och Gag-Pol påverkades dock, vilket framgår av immunoblotanalys med en anti-p24-antikropp och mätning av virionassocierad omvänd transkriptasaktivitet, vilket bekräftar effekten av fullerenderivat på HIV-1-livscykelns virionmognad.
Överraskande nog hämmade fullerenerna 1 och 2 inte HIV-1 proteas i en in vitro-analys vid doser som kraftigt blockerade virusinfektiviteten, vilket tyder på en proteasoberoende verkningsmekanism.
Den potentiella terapeutiska relevansen av fullerenderivat understryks av att dessa föreningar blockerar HIV-1-infektion som är resistent mot proteas och mognadshämmare.
Slutsats:
Våra resultat belyser den potentiella terapeutiska relevansen av C60-fullerenderivat för att blockera kliniskt relevanta resistenta virus.
HIV-1 som var resistent mot flera kliniskt använda proteashämmare eller mot mognadshämmarna DSB och PF-46396 blockerades också kraftigt av förening 1.
Vi har också visat att tillsatser på C60-fullerener och deras regionkemi har uttalade effekter på deras anti-HIV-1-aktivitet, utöver enkla vattenlöslighetseffekter. Skillnaden i anti-HIV-1-aktivitet mellan föreningarna 1, 2, 3 och 4 beror helt på den kemiska naturen hos deras sidokedjor.
Tidigare har olika regioisomerer av 2 rapporterats uppvisa liknande HIV-1-hämmande aktivitet, och man har dragit slutsatsen att trans-3-föreningen 1 är mer potent än motsvarande cis-3-isomer.
Det faktum att regionkemin påverkar anti-HIV-1-aktiviteten hos dessa fullerenderivat är viktigt och undersöks i våra laboratorier.
Slutsatsen är att våra data indikerar att fullerenderivat påverkar mognaden av vildtyp HIV-1 virusvirioner och proteas- och mognadshämmare genom att förhindra viral polyproteinbehandling via en proteasoberoende mekanism, ett resultat av paradigmskifte.
Studieanalys
Det banbrytande arbetet av Martinez, Castro, Seong, Cerón, Echegoyen och Llanoa har lagt en solid grund för vår förståelse av HIV-1-replikationshämning med fullerenderivat. Studien visar att av de tre föreningar som ursprungligen studerades visade fullerenderivat 1 och 2 anmärkningsvärd antiviral aktivitet mot HIV-1-replikation i humana CD4T-celler. Märkligt nog påverkade dessa derivat inte de tidiga stadierna av virusets livscykel, vilket tyder på att de har en specifik verkan på de senare stadierna.
Vidare analys visade att medan RNA-kapsling och virusproduktion fortskred normalt i dessa virus, hade fullerenderivaten en allvarlig inverkan på bearbetningen av Gag och Gag-Pol, viktiga element i mognaden av virioner i HIV-1-livscykeln. Ännu mer överraskande var att studien avslöjade en proteasoberoende verkningsmekanism för dessa fullerener, eftersom de inte hämmade HIV-1 proteasaktivitet, inte ens vid höga doser.
Betydelsen av regionkemin och tilläggen av C60 fulleren för dess anti-HIV-1-aktivitet belyser ytterligare komplexiteten hos derivaten och behovet av ytterligare forskning. Insikterna från denna studie för oss närmare utvecklingen av en ny klass av läkemedel som kan störa HIV-1-replikering på ett nytt och unikt sätt, vilket utökar våra terapeutiska alternativ för detta envisa och ihållande hot mot global hälsa.
Hänvisning till friskrivningsklausul
C60-France.com produkter är inte avsedda att diagnostisera, behandla eller bota något hälsoproblem, och inte heller att göra eller föreslå några hälsopåståenden. De får endast användas på män eller kvinnor som en del av vetenskaplig forskning. Lev ett längre och hälsosammare liv med C60-France.com.