Winkelwagen
Fullereenderivaten remmen sterk de replicatie van HIV-1 door de maturatie van het virus te beïnvloeden zonder de proteaseactiviteit te veranderen
Zachary S. Martinez, Edison Castro, Chang-Soo Seong, Maira R. Cerón, Luis Echegoyen, Manuel Llanoa
Departement Biologische Wetenschappen en Departement Scheikunde, Universiteit van Texas in El Paso, El Paso, Texas, VS
Antimicrobial Agents Chemotherapy. 2016 Oct; 60(10): 5731-5741
Samenvatting:
Drie verbindingen waarvan eerder was gemeld dat ze de replicatie van HIV-1 en/of de in vitro reverse transcriptase activiteit remden, werden bestudeerd, maar alleen de fullereenderivaten 1 en 2 vertoonden een sterke antivirale activiteit op de replicatie van HIV-1 in menselijke CD4T-cellen.
Deze verbindingen remden echter niet de infectie met pseudotype virussen van het vesiculaire stomatitisvirus G (VSV-G) met één infectie, wat erop wijst dat zij geen effect hebben op de vroege stadia van de viruslevenscyclus.
Analyse van VSV-G-pseudotype HIV-1 met een eenmalige infectie, geproduceerd in aanwezigheid van verbinding 1 of 2, toonde daarentegen een volledige afwezigheid van menselijke CD4 T-celinfectiviteit, wat suggereert dat de latere stadia van de HIV-1-levenscyclus werden beïnvloed.
Kwantificering van virion-geassocieerd viraal RNA en p24 gaf aan dat RNA-packing en virale productie onopmerkelijk waren bij deze virussen. Behandeling met Gag en Gag-Pol werd echter wel beïnvloed, zoals blijkt uit immunoblotanalyse met een anti-p24 antilichaam en meting van virion-geassocieerde reverse transcriptase activiteit, waarmee het effect van fullereenderivaten op HIV-1 levenscyclus virion maturatie wordt bekrachtigd.
Verrassend genoeg remden fullerenen 1 en 2 het HIV-1-protease niet in een in vitro-test bij doses die de virale infectiviteit krachtig blokkeerden, wat wijst op een protease-onafhankelijk werkingsmechanisme.
Deze verbindingen, die de potentiële therapeutische relevantie van fullereenderivaten onderstrepen, blokkeren HIV-1-infectie die resistent is tegen protease- en maturatieremmers.
Conclusie:
Onze resultaten onderstrepen de potentiële therapeutische relevantie van C60 fullereenderivaten voor het blokkeren van klinisch relevante resistente virussen.
HIV-1 dat resistent is tegen meerdere klinisch gebruikte proteaseremmers of de maturatieremmers DSB en PF-46396 werd ook krachtig geblokkeerd door verbinding 1.
Wij hebben ook aangetoond dat additieven op C60 fullerenen en hun regiochemie uitgesproken effecten hebben op hun anti-HIV-1 activiteit, die verder gaan dan eenvoudige wateroplosbaarheidseffecten. Het verschil in anti-HIV-1 activiteit tussen de verbindingen 1, 2, 3 en 4 hangt volledig af van de chemische aard van hun zijketens.
Eerder werd gemeld dat verschillende regio-isomeren van 2 een vergelijkbare HIV-1-remmende activiteit vertoonden, en er werd geconcludeerd dat de trans-3-verbinding 1 krachtiger is dan het overeenkomstige cis-3-isomeer.
Het feit dat de regiochemie van invloed is op de anti-HIV-1 activiteit van deze fullereenderivaten is belangrijk en wordt in onze laboratoria onderzocht.
Concluderend, onze gegevens wijzen erop dat fullereenderivaten de maturatie van wild-type HIV-1 virionen en protease- en maturatieremmers beïnvloeden door virale polyproteïneverwerking te verhinderen via een protease-onafhankelijk mechanisme, een paradigmaverschuivend resultaat.
Analyse van de studie
Het baanbrekende werk van Martinez, Castro, Seong, Cerón, Echegoyen en Llanoa heeft een sterke basis gelegd voor ons begrip van de remming van HIV-1 replicatie met behulp van fullereen-derivaten. Uit de studie blijkt dat van de drie aanvankelijk onderzochte verbindingen de fullereenderivaten 1 en 2 een opmerkelijke antivirale activiteit vertoonden tegen de replicatie van HIV-1 in menselijke CD4T-cellen. Vreemd genoeg hadden deze derivaten geen invloed op de vroege stadia van de levenscyclus van het virus, wat erop wijst dat zij specifiek op de latere stadia werken.
Verdere analyses toonden aan dat RNA-verpakking en virale productie in deze virussen weliswaar normaal verliepen, maar dat de fullerene derivaten de verwerking van Gag en Gag-Pol - cruciale elementen van virionrijping in de levenscyclus van HIV-1 - sterk beïnvloedden. Verrassender is dat de studie een protease-onafhankelijk werkingsmechanisme voor deze fullerenen onthulde, aangezien zij zelfs bij hoge doses de protease-activiteit van HIV-1 niet remden.
Het belang van de regiochemie en de addensen van de C60-fullereen in zijn anti-HIV-1 activiteit onderstreept nog eens de complexiteit van de derivaten en de noodzaak van aanvullend onderzoek. De kennis van deze studie brengt ons een stap dichter bij de ontwikkeling van een nieuwe klasse van geneesmiddelen die de replicatie van HIV-1 op een nieuwe en unieke manier kan verstoren, waardoor onze behandelingsmogelijkheden voor deze hardnekkige en hardnekkige mondiale bedreiging van de gezondheid worden uitgebreid.
DISCLAIMER
De producten van C60-France.com zijn niet bedoeld om een diagnose te stellen, gezondheidsproblemen te behandelen of te genezen, noch zijn ze bedoeld om gezondheidsclaims te doen of te suggereren. Zij mogen alleen voor wetenschappelijk onderzoek bij mannen of vrouwen worden gebruikt. Leef langer en gezonder met C60-France.com.