Handlekurv
Fullerenderivater hemmer kraftig HIV-1-replikasjon ved å påvirke virusmodningen uten å endre proteaseaktiviteten
Zachary S. Martinez, Edison Castro, Chang-Soo Seong, Maira R. Cerón, Luis Echegoyen. Cerón, Luis Echegoyen, Manuel Llanoa
Department of Biological Sciences and Department of Chemistry, University of Texas at El Paso, El Paso, Texas, USA
Antimicrobial Agents Chemotherapy. 2016 Oct; 60(10): 5731-5741
Sammendrag:
Tre forbindelser som tidligere er rapportert å hemme HIV-1-replikasjon og/eller in vitro revers transkriptaseaktivitet ble studert, men bare fulleren 1- og 2-derivater viste sterk antiviral aktivitet på HIV-1-replikasjon i humane CD4T-celler.
Disse forbindelsene virket imidlertid ikke hemmende på infeksjon med vesikulært stomatittvirus glykoprotein G (VSV-G)-pseudotypede virus, noe som indikerer at de ikke har noen effekt på de tidlige stadiene av virusets livssyklus.
Derimot viste analyse av VSV-G-pseudotypet HIV-1 med en-turn-infeksjon, produsert i nærvær av forbindelse 1 eller 2, et fullstendig fravær av infektivitet i humane CD4 T-celler, noe som tyder på at de senere stadiene av HIV-1-livssyklusen ble påvirket.
Kvantifisering av virion-assosiert viralt RNA og p24 indikerte at RNA-pakking og virusproduksjon var upåfallende i disse virusene. Behandling med Gag og Gag-Pol ble imidlertid påvirket, noe som ble påvist ved immunoblot-analyse med et anti-p24-antistoff og måling av virionassosiert revers transkriptaseaktivitet, noe som bekrefter effekten av fullerenderivater på modning av HIV-1-livssyklusvirioner.
Overraskende nok hemmet ikke fullerenene 1 og 2 HIV-1-protease i en in vitro-analyse ved doser som blokkerte virusets smitteevne, noe som tyder på en proteaseuavhengig virkningsmekanisme.
Den potensielle terapeutiske relevansen av fullerenderivater understrekes ved at disse forbindelsene blokkerer HIV-1-infeksjon som er resistent mot protease- og modningshemmere.
.
Konklusjon:
Våre resultater viser den potensielle terapeutiske relevansen av C60 fullerenderivater for å blokkere klinisk relevante resistente virus.
HIV-1 som er resistent mot flere klinisk brukte proteasehemmere eller mot modningshemmerne DSB og PF-46396, ble også kraftig blokkert av forbindelse 1.
Vi har også vist at tilsetningsstoffer på C60-fullerener og deres regiokjemi har uttalt effekt på deres anti-HIV-1-aktivitet, utover enkle vannløselighetseffekter. Forskjellen i anti-HIV-1-aktivitet mellom forbindelsene 1, 2, 3 og 4 avhenger helt og holdent av sidekjedenes kjemiske natur.
Tidligere har det blitt rapportert at ulike regioisomerer av 2 utviser lignende HIV-1-hemmende aktivitet, og det har blitt konkludert med at trans-3-forbindelsen 1 er mer potent enn den tilsvarende cis-3-isomeren.
Det faktum at regiokjemi påvirker anti-HIV-1-aktiviteten til disse fullerenderivatene er viktig og undersøkes i våre laboratorier.
Konklusjonen er at våre data indikerer at fullerenderivater påvirker modningen av villtype HIV-1-virusvirioner og protease- og modningshemmere ved å forhindre viral polyproteinbehandling via en proteaseuavhengig mekanisme, et resultat av paradigmeskifte.
Studieanalyse
Det banebrytende arbeidet til Martinez, Castro, Seong, Cerón, Echegoyen og Llanoa har lagt et solid grunnlag for vår forståelse av hemming av HIV-1-replikasjon ved hjelp av fullerenderivater. Studien viser at av de tre forbindelsene som opprinnelig ble studert, viste fullerenderivat 1 og 2 bemerkelsesverdig antiviral aktivitet mot HIV-1-replikasjon i humane CD4T-celler. Merkelig nok påvirket ikke disse derivatene de tidlige stadiene av virusets livssyklus, noe som tyder på at de virker spesifikt på de senere stadiene.
Videre analyser viste at mens RNA-innkapsling og virusproduksjon forløp normalt i disse virusene, hadde fullerenderivatene en alvorlig innvirkning på prosesseringen av Gag og Gag-Pol, som er viktige elementer i modningen av virioner i HIV-1-livssyklusen. Enda mer overraskende var det at studien avslørte en proteaseuavhengig virkningsmekanisme for disse fullerenene, siden de ikke hemmet HIV-1-proteaseaktiviteten, selv ved høye doser.
Betydningen av regionkjemien og tilsetningene til C60-fullerenene for anti-HIV-1-aktiviteten understreker ytterligere kompleksiteten til derivatene og behovet for videre forskning. Innsikten fra denne studien bringer oss nærmere utviklingen av en ny klasse av legemidler som er i stand til å forstyrre HIV-1-replikasjon på en ny og unik måte, noe som utvider våre terapeutiske alternativer for denne gjenstridige og vedvarende trusselen mot global helse.
VARSELERKLÆRING
C60-France.com-produktene er ikke beregnet på å diagnostisere, behandle eller kurere noen helseproblemer, og er heller ikke ment å fremsette eller antyde noen helsepåstander. De kan kun brukes på menn eller kvinner som en del av vitenskapelig forskning. Lev et lengre og sunnere liv med C60-France.com.