Корзина
Производные фуллерена сильно ингибируют репликацию ВИЧ-1, влияя на созревание вируса, не нарушая активность протеазы
Zachary S. Martinez, Edison Castro, Chang-Soo Seong, Maira R. Cerón, Luis Echegoyen, Manuel Llanoa
Факультет биологических наук и химический факультет, Техасский университет в Эль-Пасо, Эль-Пасо, Техас, США
Antimicrobial Agents Chemotherapy. 2016 Oct; 60(10): 5731–5741
Кратко:
Были изучены три соединения, о которых ранее сообщалось, что они ингибируют репликацию ВИЧ-1 и / или активность обратной транскриптазы in vitro, но только производные фуллерена 1 и 2 показали сильную антивирусную активность в отношении репликации ВИЧ-1 в клетках CD4T человека.
Однако эти соединения не ингибируют инфицирование однократным заражением псевдотипированными вирусами гликопротеина G (VSV-G) вируса везикулярного стоматита, что указывает на отсутствие эффекта на ранних стадиях жизненного цикла вируса.
Напротив, анализ однократной инфекции VSV-G-псевдотипированного ВИЧ-1, продуцируемого в присутствии соединения 1 или 2, показал полное отсутствие инфекционности Т-клеток CD4 человека, что позволяет предположить, что поздние стадии жизненного цикла ВИЧ-1 были затронуты.
Количественная оценка вирусной РНК, ассоциированной с вирионом, и p24 указывает на то, что упаковка РНК и продуцирование вируса не были заметны в этих вирусах. Однако на процессинг Gag и Gag-Pol было оказано влияние, о чем свидетельствует иммуноблот-анализ с антителом против p24 и измерение активности обратной транскриптазы, связанной с вирионом, что подтверждает влияние производных фуллерена на созревание вирионов в жизненном цикле ВИЧ-1.
Удивительно, но фуллерены 1 и 2 не ингибируют протеазу ВИЧ-1 в анализе in vitro в дозах, которые эффективно блокируют вирусную инфекционность, что предполагает независимый от протеазы механизм действия.
Подчеркивая потенциальную терапевтическую значимость производных фуллерена, эти соединения блокируют инфицирование ВИЧ-1, устойчивым к протеазе и ингибиторам созревания.
Заключение:
Наши результаты подчеркивают потенциальную терапевтическую значимость производных фуллерена C60 для блокирования клинически значимых резистентных вирусов.
ВИЧ-1, устойчивый к множеству клинически используемых ингибиторов протеазы или к ингибиторам созревания DSB и PF-46396, также был сильно блокирован соединением 1.
Мы также продемонстрировали, что добавки к фуллеренам C60 и их региохимии оказывают выраженное влияние на их активность против ВИЧ-1, помимо простых эффектов растворимости в воде. Разница в активности против ВИЧ-1 между соединениями 1, 2, 3 и 4 полностью зависит от химической природы их боковых цепей.
Ранее сообщалось, что разные региоизомеры 2 проявляют сходную ингибирующую активность в отношении ВИЧ-1, и был сделан вывод, что транс-3-соединение 1 является более сильнодействующим, чем соответствующий цис-3-изомер.
Тот факт, что региохимия влияет на анти-ВИЧ-1 активность этих производных фуллеренов, важен и находится в стадии изучения в наших лабораториях.
В заключение, наши данные указывают на то, что производные фуллеренов влияют на созревание вирионов вирусов, устойчивых к ВИЧ-1 дикого типа, и вирусов, устойчивых к протеазам и ингибиторам созревания, путем нарушения процессинга вирусных полипротеинов с помощью механизма, независимого от протеазы, что является изменением парадигмы.
Анализ исследования
Новаторская работа Мартинеса, Кастро, Сеонга, Серона, Эчегойена и Лланоа заложила прочный фундамент в нашем понимании ингибирования репликации ВИЧ-1 с помощью производных фуллеренов. Исследование показало, что из трех первоначально исследованных соединений производные фуллерена 1 и 2 проявили значительную противовирусную активность против репликации ВИЧ-1 в клетках CD4T человека. Интересно, что эти производные не влияли на ранние стадии жизненного цикла вируса, что указывает на их специфическое действие на более поздних стадиях.
Дальнейший анализ показал, что в то время как упаковка РНК и производство вируса протекали нормально, производные фуллерена серьезно повлияли на процессинг Gag и Gag-Pol - важнейшие элементы созревания вириона в жизненном цикле ВИЧ-1. Что еще более удивительно, исследование выявило протеазно-независимый механизм действия этих фуллеренов, поскольку они не подавляли активность протеазы ВИЧ-1 даже в высоких дозах.
Важность региохимии и аддендов фуллерена C60 в его анти-ВИЧ-1 активности еще раз подчеркивает сложность производных и необходимость дополнительных исследований. Полученные в ходе данного исследования знания еще на один шаг приближают нас к разработке нового класса терапевтических средств, способных нарушать репликацию ВИЧ-1 новым и уникальным способом, расширяя тем самым возможности лечения этой упорной и постоянной глобальной угрозы здоровью.
ОТКАЗ
Продукты C60-France.com не предназначены для диагностики, не является лекарственным средством и не применяется для лечения заболеваний. Их можно использовать только для мужчин или женщин в контексте научных исследований. Живите более здоровой и продолжительной жизнью с C60-France.com