سلة الشراء
تثبيط تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية -1 بواسطة مشتقات الفوليرين بتأثير على نضج الفيروس دون التأثير على نشاط البروتياز
زاكاري إس. مارتينيز، إديسون كاسترو، تشانغ-سو سيونغ، مايرا آر سيرون، لويس إيشيغوين، مانويل يانو
قسم العلوم البيولوجية وقسم الكيمياء، جامعة تكساس في الباسو، إل باسو، تكساس، الولايات المتحدة الأمريكية
وكلاء مضادات الأمراض الكيميائية. أكتوبر 2016؛ 60(10): 5731–5741
ملخص:
تم دراسة ثلاثة مركبات سابقاً تم الإبلاغ عنها لتثبيط تكرار فيروس نقص المناعة البشرية -1 (VIH-1) و/أو نشاط معكوس النسخ in vitro، ولكن فقط مشتقات الفوليرين 1 و 2 أظهرت نشاطًا مضادًا قويًا على تكرار VIH-1 في خلايا CD4T البشرية.
ومع ذلك، لم تمنع هذه المركبات العدوى بواسطة فيروسات تزييفية ذات جليكوبروتين G (VSV-G) لفيروس قروح الفم والفم ذو العدوى الواحدة، مما يشير إلى عدم وجود تأثير على المراحل الأولى من دورة حياة الفيروس.
وبالمقابل، أظهر تحليل VIH-1 التزييفي بواسطة VSV-G مع عدوى تزييفية واحدة، والتي تم إنتاجها بوجود المركب 1 أو 2، عدم وجود إصابة كاملة لخلايا T CD4 البشرية، مما يشير إلى تأثير المراحل المتقدمة من دورة حياة VIH-1.
وتشير كمية الحمض النووي المرتبط بالفيرون والبروتين p24 إلى أن تعبئة الحمض النووي وإنتاج الفيروس لم تكنا ملحوظة في هذه الفيروسات. ومع ذلك، تأثرت المعالجة بواسطة Gag و Gag-Pol، كما يظهر ذلك من خلال التحليل الإيمونوبلوت بواسطة مضاد p24 وقياس نشاط معكوس النسخ المرتبط بالفيرون، مما يؤكد تأثير مشتقات الفوليرين على تكوين الفيرون في دورة حياة VIH-1.
وبشكل مفاجئ، لم تثبت الفوليرينات 1 و 2 منع بروتياز VIH-1 في اختبار in vitro بالجرعات التي منعت بشكل قوي العدوى الفيروسية، مما يشير إلى وجود آلية عمل مستقلة عن بروتياز.
وتسليط الضوء على الأهمية العلاجية المحتملة لمشتقات الفوليرين، تمنع هذه المركبات العدوى بواسطة VIH-1 المقاوم لبروتياز ومثبطات التنضيد.
استنتاج:
تسلط نتائجنا الضوء على الاستخدام المحتمل لمشتقات الفوليرين C60 في علاج الفيروسات المقاومة سريرياً.
كما تم حظر الفيروس VIH-1 المقاوم لعدة مثبطات لبروتياز مستخدمة في العيادة وكذلك مثبطات التنضيد DSB و PF-46396 بفعالية كبيرة باستخدام المركب 1.
لقد أظهرنا أيضًا أن الإضافات على الفوليرينات C60 وترتيبها الكيميائي لها تأثيرات واضحة على نشاطها المضاد للفيروس VIH-1، تتجاوز تأثيرات الذوبان في الماء ببساطة. الفرق في نشاط مضاد للفيروس VIH-1 بين المركبات 1 و 2 و 3 و 4 يعتمد بالكامل على الطبيعة الكيميائية لسلاسلها الجانبية.
كان قد تم الإبلاغ في السابق أن متصاوغات مختلفة من 2 تظهر نشاطًا مثبطًا مماثلاً لفيروس VIH-1، واستنتج أن المركب 1 ترانس-3 هو أقوى من المتصاوغ سيس-3 المقابل.
تشير حقيقة أن الترتيب الكيميائي يؤثر على نشاط مشتقات الفوليرين هذه ضد VIH-1 إلى أهمية البحث في مختبراتنا.
في الختام، تشير بياناتنا إلى أن مشتقات الفوليرين تؤثر على تكوين فيرونات فيروسات النوع البري VIH-1 وعلى مثبطات بروتياز وتنضيد الفيرونات عن طريق منع معالجة البروتينات المتعددة بواسطة آلية مستقلة عن البروتياز، مما يشكل تغييرًا في النموذج.
تحليل الدراسة
أسست الأبحاث الرائدة التي قام بها Martinez، Castro، Seong، Cerón، Echegoyen، و Llanoa أسسًا قوية لفهمنا للتثبيط في تكرار فيروس نقص المناعة البشرية -1 باستخدام مشتقات الفوليرين. تُظهر الدراسة أن من بين الثلاث مركبات التي تم دراستها في البداية، أظهرت مشتقات الفوليرين 1 و 2 نشاطًا مضادًا للفيروس ملحوظًا ضد تكرار VIH-1 في خلايا CD4T البشرية. على نحو غريب، لم تؤثر هذه المشتقات على المراحل الأولى لدورة حياة الفيروس، مما يشير إلى تأثيرها الخاص على المراحل اللاحقة.
أظهرت التحاليل الأعمق أنه بينما كان تغليف الحمض النووي وإنتاج الفيروس طبيعيين في هذه الفيروسات، كان لمشتقات الفوليرين تأثير كبير على معالجة Gag و Gag-Pol، وهما عناصر حاسمة في تكوين الفيرونات في دورة حياة VIH-1. والأكثر من ذلك، كشفت الدراسة عن آلية عمل مستقلة عن البروتياز لهذه المشتقات من الفوليرين، حيث أنها لم تثبت تثبيت نشاط بروتياز VIH-1، حتى في جرعات عالية.
أهمية الترتيب الكيميائي والإضافات على الفوليرين C60 في نشاطها المضاد للفيروس VIH-1 تؤكد على تعقيد المشتقات وضرورة مواصلة البحث. المعرفة المكتسبة من خلال هذه الدراسة تقربنا من تطوير فئة جديدة من المنتجات العلاجية قادرة على تعكير تكرار VIH-1 بطريقة جديدة وفريدة، مما يوسع خياراتنا العلاجية لهذا التهديد الشديد والمستمر للصحة العالمية.
تنصل من المسؤولية
منتجات C60-France.com ليست مصممة لتشخيص أو علاج أو شفاء أي مشكلة صحية، ولا لإصدار أو توحي بأي ادعاءات صحية. يمكن استخدامها فقط في إطار البحث العلمي على الرجال أو النساء. عيش حياة أطول وأكثر صحة.